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                海外觀察:深耕抗體工程的argenx,造就全球首款FcRn單抗


                發布時間:2022-04-29 藥融圈
                注:本文不構成任何投資意見和建議,以官方/公司公告為準;本文僅作醫療健康相關藥物介紹,非治療方案推薦(若涉及)。因水平有限,錯誤不可避免,或有些信息非最及時,歡迎留言指出。此文僅用于向醫療衛生專業人士提供科學信息,不代表平臺立場。任何文章轉載需得到授權。

                自身免疫性疾病

                自身免疫性疾病是指機體免疫系統對自身成分的免疫耐受被打破,從而異常地攻擊自身功能性細胞、組織或器官,這類疾病幾乎可以波及身體任何部位,且會反復發作,難以治愈。常見的自身免疫性疾病包括系統性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎(RA)、銀屑病、炎癥性腸?。↖BD)等。目前,自免疾病已成為僅次于心血管疾病和腫瘤的第三類主要疾病,根據美國自身免疫相關疾病協會(AARDA)統計,目前已發現100多種自身免疫性疾病,受累人群比例達全球人口總數的7.6%~9.4%。存在大量的臨床需求待滿足。

                 

                藥融圈數據(www.pharnexcloud.com顯示,截至2021年底,全球歷史上累計銷售額TOP10的藥物中(除去新冠疫苗),自免藥物數量達到了4個,而在TOP5中,自免藥物占到了3個,分別是艾伯維的Humira(1978.6億美元)、輝瑞的Enbrel(1273.9億美元)、強生的Remicade(1133.7億美元)。據統計,全球自身免疫性疾病治療藥物市場規模已超過1500億美元。作為腫瘤和心血管疾病后的世界第三大類疾病,自免疾病難以治愈、多數患者需長期甚至終身用藥、嚴重影響患者生活質量,這些慢病特點將為市場帶來持續放量。


                全球首款FcRn抑制劑獲批治療全身型重癥肌無力

                2021年12月17日,美國FDA批準Vyvgartefgartigimod alfa-fcab用于治療抗乙酰膽堿受體(AChR)抗體陽性的成人全身型重癥肌無力(gMG。

                 

                全身型重癥肌無力(gMG)是一種罕見的慢性自身免疫性神經肌肉疾病,超過85%的肌無力(MG)患者在發病24個月內會進展為全身型重癥肌無力(gMG),可能影響全身肌肉,導致極度疲勞和面部表情、言語、吞咽和活動困難。在更危及生命的情況下,可能因為呼吸衰竭、肺部感染等導致死亡。目前,確認攜帶有乙酰膽堿受體(AChR)抗體的患者約占gMG總人群的85%。

                 

                Vyvgart(efgartigimod alfa-fcab)由荷蘭生物制藥公司argenx開發,是目前首個且唯一一個獲批的FcRn抑制劑,也是首個獲批的專門針對減少致病性免疫球蛋白(IgG)這一gMG潛在驅動因素的療法。其本質是一款靶向新生兒Fc受體(FcRn)的人IgG1抗體Fc片段,可防止FcRn將免疫球蛋白G(IgG)循環回血液中,加速IgG的降解,進而降低IgG的總體水平,其中就包括重癥肌無力中存在的異常AChR抗體。

                 

                下圖為Efgartigimod的作用機制:

                Efgartigimod阻斷FcRn-IgG相互結合并將IgG從循環中去除

                圖源:argenx

                 

                多種自身免疫性疾病是由IgG與自身抗原結合引起的,由于FcRn延長了IgG在循環中的半衰期從而加速了自免疾病進程,因此FcRn是治療這些相關疾病的重要靶點?;贓fgartigimod靶向FcRn以選擇性減少IgG的作用機制,其有望治療IgG介導的多種嚴重自身免疫性疾病。

                 

                除了在美國獲批之外,2022年1月20日,日本PMDA批準Vyvgart(efgartigimod alfa-fcab)靜脈注射用于治療對類固醇或非類固醇免疫抑制療法(ISTs)沒有充分應答的全身型重癥肌無力(gMG)成人患者。這些監管里程碑促使Vyvgart成為美國和日本第一個也是目前唯一一個獲批的新生兒FcRn抑制劑,也意味著Efgartigimod已經成為了多年來重癥肌無力創新性藥物的新突破,為攻克全身性重癥肌無力提供了全新的治療手段。


                再鼎醫藥1.75億美元引進

                在國內,再鼎醫藥擁有Efgartigimod開發和商業化的獨家許可。2021年1月,再鼎醫藥與argenx達成獨家授權合作,再鼎醫藥將負責推進Efgartigimod在大中華區(包括中國內地、香港、臺灣和澳門地區)的開發和商業化工作。根據協議條款,argenx將獲得總計1.75億美元的合作付款,其中包括7500萬美元的預付款,以每股132美元的價格發行的568182股再鼎醫藥增發股票形式支付,7500萬美元臨床開發成本共擔付款,以及Efgartigimod在美國獲批后的2500萬美元的里程碑付款。argenx同時將按比例獲得Efgartigimod在大中華區的年凈銷售額分成。據披露,再鼎醫藥預計將在2022年中之前在大中華區提交Efgartigimod的上市申請(NDA/BLA)。


                argenx力爭成為領先的免疫學公司


                 

                argenx(Euronext& NASDAQ:ARGX)成立于2008年,總部位于荷蘭,是一家商業化階段、全球性、完全整合的生物技術公司,致力于開發用于治療嚴重自身免疫性疾病的差異化療法。通過將抗體工程技術套件與研究合作者的疾病生物學專業知識相結合,argenx旨在將免疫學突破轉化為基于抗體的新型藥物管線。該公司重視團隊與合作,argenx這一名字來源于古希臘神話中的“阿耳戈英雄”(Argonauts,阿耳戈英雄們的故事中就描述了數十名英雄通過團隊力量完成了看似不可完成的任務。


                免疫學創新計劃(IIP

                 

                免疫學創新計劃(IIP)是argenx公司的發現引擎,將公司的外部科學和學術合作者對疾病和生物學機制的深刻理解與公司的抗體工程經驗相結合,以建立高度差異化的管線。無論是argenx獨有的還是合作開發的候選產品都來自IIP計劃。IIP計劃也是公司長期戰略的一部分,argenx計劃每年從中孵化出至少一項新的管線資產。

                 

                IIP計劃主要合作示例:

                 

                ● 已獲批的Efgartigimod(原研發代號ARGX-113)就源于公司與德克薩斯大學西南醫學中心(UTSW)和Sally Ward教授的合作,后來成為了IIP的藍圖之一。Ward教授的研究在2013年確定了FcRn在IgG水平的維持和全身分布方面所起的關鍵作用。(事實上在1990年至2015年間,Ward教授一直領導研究了FcRn在調節IgG抗體水平和持久性方面的作用。2005年,她的團隊描述了一種通過抑制FcRn活性來降低抗體水平的方法,并隨后展示了該方法治療抗體介導的自身免疫性疾病的臨床前概念驗證。)argenx從UTSW獲得了與Efgartigimod相關的獨家專利權。

                 

                argenx管線中另一款候選藥物ARGX-117是與Broteio Pharma合作構建的。該公司于2017年在烏得勒支大學和Erik Hack教授的支持下創立,旨在開展研究以證明ARGX-117作用機制的臨床前概念驗證。Hack教授就炎癥在疾病中的作用,特別是在補體系統中的作用研究做出了卓越的貢獻。

                 

                下圖為argenx的主要學術合作伙伴:

                 

                圖源:argenx


                技術套件
                 

                argenx的關鍵技術概述如下:

                 

                SIMPLE Antibody平臺基于強大的美洲駝免疫系統,能夠開發利用新型和基于復雜疾病生物學的靶點。該平臺從遠交系美洲駝的免疫系統中獲取抗體V區(可變區)。當美洲駝的免疫系統與人類疾病靶點產生免疫反應時,會生成高度多樣化的抗體庫,這些抗體的V區具有高度的人類同源性或相似性。借助該平臺,argenx能夠獲取并探索廣泛的治療靶點,與使用傳統方法相比,最大限度地減少產生候選抗體的時間。

                 

                Fc工程化技術NHance、ABDEG、POTELLIGENT和DHS突變專注于工程化改造抗體的Fc段,以增強其內在的治療特性。此外,argenx還獲得了日本中外制藥株式會社關于SMART-Ig和ACT-Ig技術的非獨家研究許可和選擇權。這些技術使argenx能夠通過潛在地調節候選藥物的半衰期、組織滲透、清除率和效力來擴大候選藥物的治療指數。

                 

                ENHANZE®SC給藥技術argenx與藥物遞送技術公司Halozyme Therapeutics在2019年2月宣布達成全球合作和許可協議,并于2020年10月擴大協議,argenx對FcRn和C2靶點以及4個其他靶點擁有ENHANZE®技術的獨家使用權。ENHANZE®技術可縮短給藥時間,并提供額外的給藥靈活性和便捷性以提高患者順應性。

                 

                主要產品管線

                圖源:argenx pipeline

                 

                在自身免疫性疾病治療領域中,argenx特別關注神經肌肉、血液學、皮膚病學和腎病學適應癥,已開啟多項臨床試驗以支持后續的監管審查。

                 

                Efgartigimod開發&商業化計劃
                 

                Vyvgart(efgartigimod)獲批治療全身型重癥肌無力(gMG)的同時,argenx也在建立全球的開發和商業化足跡。

                • 目前已在美國和日本建立了自己的銷售隊伍;

                • 歐盟的審查決定預計將在2022年下半年公布;

                • 2022年第一季度argenx在加拿大成立了子公司argenx Canada以支持該產品在加拿大的監管審查和商業化工作;

                • argenx與再鼎醫藥達成大中華地區獨家開發和商業化合作協議,預計2022年中之前在大中華區提交Efgartigimod的上市申請;

                • argenx在以色列與制藥公司Medison達成了獨家分銷協議,并預計于2022年第二季度在以色列提交上市申請;

                • argenx還與GenPharm就Vyvgart在中東的商業化簽訂商業和分銷協議。

                 

                除此之外,argenx還計劃在其他地區建立分銷合作伙伴關系。

                 

                對于臨床開發,全身型重癥肌無力(gMG)適應癥對Efgartigimod來說只是一個開始,該藥物還在多項自身免疫相關適應癥中進行開發,包括原發性免疫性血小板減少癥(ITP)、尋常型天皰瘡(PV)、慢性炎癥性脫髓鞘性多發性神經?。–IDP)、特發性炎癥性肌?。∕yositis)、大皰性類天皰瘡(BP)等。

                 

                圖源:argenx

                 

                除了靜脈注射制劑,argenx正在開發一種基于重組人透明質酸酶的Efgartigimod皮下注射制劑(SC efgartigimod,該制劑采用ENHANZE®給藥技術(從Halozyme Therapeutics公司獲得許可)。

                 

                2021年1月,argenx開啟了3期ADAPT-SC試驗,該試驗是一項皮下注射SC efgartigimod治療全身型重癥肌無力(gMG)的非劣效性橋接試驗,旨在比較皮下注射1000mg SC efgartigimod與靜脈注射10mg/kg Efgartigimod的藥效作用。2022年3月22日,argenx公布了3期ADAPT-SC試驗的積極頂線數據,與基線相比,皮下注射SC efgartigimod在第29天達到了總IgG水平降低的主要終點,證明SC efgartigimod與Vyvgart(efgartigimod alfa-fcab)靜脈注射制劑相比具有統計學意義上的非劣效性?;谶@些結果,argenx計劃在2022年底之前向美國FDA提交一份BLA申請。

                 

                另外,argenx還在gMG兒童患者中探索靜脈注射Efgartigimod的給藥劑量;以及在一項健康志愿者試驗中評估同時接受Efgartigimod治療和23價肺炎球菌多糖疫苗(Pneumovax 23接種后的免疫反應。

                 

                2019年第四季度,argenx開啟了一項3期ADVANCE試驗,以評估靜脈注射10mg/kg Efgartigimod治療原發性免疫性血小板減少癥(ITP的效果;又在2020年第四季度開啟了另一項3期ADVANCE-SC試驗,旨在評估皮下注射1000mg SC efgartigimod治療原發性ITP的效果。這兩項試驗將分別招募約156名患者,并預計分別在2022年第二季度和2023年第一季度獲得頂線數據。

                 

                2020年第四季度,argenx開啟了一項3期ADDRESS試驗,旨在評估皮下注射SC efgartigimod用于治療約150名新診斷或復發的中度至重度尋常型天皰瘡和落葉型天皰瘡(PVPF患者的療效、安全性和耐受性。該試驗原先預計將于2022年第四季度獲得頂線數據,但由于該試驗中少數患者在烏克蘭或俄羅斯的研究站點,因此目前尚無法評估數據獲取的確切時間。

                 

                2019年底,argenx啟動了一項3期ADHERE試驗,評估皮下注射SC efgartigimod用于治療慢性炎癥性脫髓鞘性多發性神經?。?/strong>CIDP的療效,該試驗分為一個開放標簽的A階段,以及一個隨機、安慰劑對照的B階段。A階段后進行的中期分析支持該試驗進入B階段繼續招募患者,預計總共招募約130例患者。argenx預計將在2023年第一季度公布ADHERE試驗的頂線數據。

                 

                2021年下半年,argenx啟動了一項2/3期BALLAD試驗,以評估皮下注射SC efgartigimod在大皰性類天皰瘡(BP患者中的作用,計劃招募160例患者,并計劃在前40例患者接受治療之后進行BALLAD試驗的中期分析。

                 

                argenx還計劃在2022年第二季度啟動評估皮下注射SC efgartigimod治療特發性炎癥性肌?。?/strong>Myositis的ALKIVIA試驗,該試驗將在IMNM、ASys和DM三種肌炎亞型隊列中招募總共180例患者。公司計劃在每種亞型的前30例患者接受治療之后進行中期分析。

                 

                除上述適應癥之外,2022年1月,argenx宣布將通過公司與再鼎醫藥和IQVIA的合作協議,在4種新的自身免疫適應癥中啟動概念驗證試驗:膜性腎?。?/strong>MN)、狼瘡性腎炎(LN)、原發性干燥綜合征(primary SjS)以及COVID-19介導的體位性心動過速綜合征(COVID-19 mediated POTS。

                 

                另據藥融云數據(www.pharne xcloud.com統計,Efgartigimod在國內也開展了多項臨床試驗:

                 

                截圖:藥融云數據庫

                 

                2022年4月,argenx在第74屆美國神經病學學會(AAN)年會上展示了ADAPT+試驗的中期結果。該試驗是一項開放標簽、為期3年的擴展研究,旨在評估Vyvgart(efgartigimod alfa-fcab)治療成人全身型重癥肌無力(gMG)的長期安全性、耐受性和有效性。中期數據表明,Vyvgart的長期治療可改善gMG的疾病評分,并在多個治療周期內保持一致。在5個治療周期內,患者重癥肌無力日常生活(MG-ADL)量表和重癥肌無力定量評分(QMG)分別平均改善了5.1和4.7,并在治療周期之間保持一致。長期治療顯示出持續良好的安全性并與3期ADAPT試驗的結果一致。

                 

                圖源:argenx


                ARGX-117
                 

                ARGX-117是一種高度差異化的治療性單克隆抗體,攜帶argenx專有的NHANCE突變,靶向補體成分C2。C2是補體級聯反應中理想的干預靶點。ARGX-117表現出pH和鈣離子依賴性結合的獨特性質,這使ARGX-117能夠捕獲循環中的游離C2,并將其釋放到內體中,以便在溶酶體中進行分類降解。同時,專有的NHANCE突變增加了ARGX-117對FcRn的親和力,并使其能夠回收利用以捕獲更多的游離C2。

                 

                ARGX-117的特性和作用機制 圖源:argenx

                 

                ARGX-117用于治療多灶性運動神經?。?/strong>MMN的2期臨床試驗正在啟動中,大約招募45例MMN患者;該候選藥物用于腎移植后移植物功能延遲恢復(DGF)和/或同種異體移植失敗的概念驗證試驗預計將于2022年下半年啟動。

                外部合作管線

                 

                該公司還將免疫學創新計劃(IIP)中孵化的多項早期管線資產授權給外部合作伙伴以進行進一步開發,argenx有權獲得里程碑付款、特許權使用費或利潤分成。主要外部合作管線,靶點等信息如下:

                 

                藥融圈團隊,整理自argenx官方信息

                 

                argenx未來戰略
                 

                    執行全球商業化發布計劃:在全球范圍內推出Vyvgart(efgartigimod)用于治療gMG,并建立基礎設施以支持針對其他適應癥的商業化活動。

                 

                 

                擴大主導產品Efgartigimod的應用范圍:探索其他適應癥,以及在現有適應癥范圍內擴大目標患者群體,最大限度發揮產品商業潛力。到2024年底,實現另外4次商業發布(針對gMG的皮下注射制劑SC efgartigimod,以及另三種適應癥ITP、PV和CIDP)。

                 

                 

                推進管線資產:推進ARGX-117、ARGX-119以及早期候選產品的臨床開發,并通過免疫學創新計劃(IIP)擴大候選產品管線。

                 

                 

                利用專有的技術套件尋求戰略合作,并將管線的價值最大化。

                 

                 

                實現“argenx2025”愿景:在全球范圍內為患者提供Efgartigimod產品,并希望將Efgartigimod的商業化或臨床開發工作拓展到15項適應癥;在ARGX-117的后期臨床開發和ARGX-119的概念驗證中取得進展;通過繼續對IIP計劃進行投入以持續擴大差異化的管線,計劃每年從中孵化出一項新的管線資產。

                 

                 

                繼續將創新融入argenx發展的每一步,通過IIP計劃建立專業和深度合作,將免疫學突破轉化為藥物。

                 

                財務業績

                 

                2022年3月3日,argenx發布2021年全年財務業績報告。截至2021年12月31日,公司現金、現金等價物和流動金融資產總額為23.367億美元。全年收入增加4.56億美元至4.973億美元,主要是因為與楊森的合作協議終止,獲得一次性收入3.151億美元,并從與再鼎醫藥的戰略合作中獲得1.775億美元的收入(首付款+研發費用分攤+產品獲批觸發的里程碑付款)。

                 

                圖源:argenx(紅框處為再鼎醫藥合作收入明細)

                 

                全年研發費用增加2.096億美元至5.805億美元,主要原因是外部研發費用增加,以及efgartigimod的各種適應癥和其他臨床/臨床前開發計劃的支出。根據當前計劃,argenx預計在2022年將花費其持有的現金、現金等價物和流動金融資產的一半。這些支出將支持Vyvgart(efgartigimod)在全球范圍的商業發布,以及Efgartigimod針對10項適應癥、ARGX-117針對2項適應癥的臨床開發活動,投資全球供應鏈,并通過免疫學創新計劃(IIP)繼續擴大產品管線。

                 

                圖源:argenx

                 

                參考:

                NMPA/CDE;

                藥融云數據,www.pharnexcloud.com;

                FDA/EMA/PMDA;

                相關公司公開披露;

                BehinA, Le Panse R. New Pathways and Therapeutic Targets in AutoimmuneMyasthenia Gravis. J Neuromuscul Dis. 2018;5(3):265-277. doi:10.3233/JND-170294. PMID: 30010142; PMCID: PMC6087460.;

                Heo,Young-A. “Efgartigimod: First Approval.” Drugs vol. 82,3 (2022):341-348. doi:10.1007/s40265-022-01678-3.;

                https://www.argenx.com/;

                https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-treatment-myasthenia-gravis;

                https://www.utsouthwestern.edu/newsroom/articles/year-2022/first-in-kind-drug.html;等等。
                 

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